人体微生物群在一出生就建立了起来，并开始成为一个动态的生态系统，它以双歧杆菌为主导，并在2-3年内稳定下来。在生命初期，微生物组成在多样性和丰富度上随着年龄的增加而增加，并在成人阶段达到最高复杂性，以厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)占主导（图1）。到生命后期，微生物群组成不再那么多样化并且双歧杆菌门减少(Biagi et al., 2010)。
在出生时，新生儿会暴露于主要是母体的环境微生物区，从而获取微生物群。母亲的生产方式会影响婴儿体内的菌群组成：在剖腹产的情况下，其它环境细菌构成了微生物群的基础，会导致双歧杆菌大量减少(Biasucci et al., 2008)。另外，早产儿的肠道防御能力不成熟，会加剧共生和病原细菌引起的炎症反应。因此，第一批定植于肠道的微生物起着关键作用。
饮食是婴儿微生物组成的另一个重要因素。母乳喂养和婴配粉喂养婴儿的微生物群在组成和多样性方面都有显著差异。母乳喂养婴儿的微生物群具有更高的多样性，微生物群主要是双歧杆菌，而纯婴配粉喂养婴儿的大肠杆菌，难辨棱状芽孢杆菌，脆弱拟杆菌和乳杆菌数量更高(Penders et al., 2006)。
除了生命早期，微生物群也在生命另一端，即老年，发生显著变化。一项采用胞嘧啶分析和16S rRNA基因测序的研究表明，与年轻人相比，老年受试者的微生物总数显著减少。他们还观察到厚壁菌数量减少，拟杆菌数量增加(Makivuokko et al., 2010)。也有研究清楚地表明，衰老过程与微生物群多样性的降低相吻合，以及一些兼性厌氧菌如变形杆菌（Proteobacteria）数量显著增加，这其中许多菌构成了条件致病菌(Biagi et al., 2010)。
1 异构化乳糖增加微生物群α多样性
通过单样品的多样性分析（α多样性）可以反映微生物群落的丰度和多样性，异构化乳糖干预前后肠道微生物群落的差异通过α-多样性来衡量，该多样性由丰富度和多样性指数组成。丰富度指数包括Chao1和ACE，多样性指数包括Shannon和Simpson，其中更高的数量对应更高的多样性。
摄入异构化乳糖的EG2组小鼠显示出比EG1组高得多的多样性值和丰富度值（图2）。与对照组CG1相比，CG2的丰富度值增加，多样性值减小，但无显著差异。以前在猪的研究（Chae et al., 2015）和本研究(Zhai et al., 2018)小鼠中的多样性分析都表明异构化乳糖干预可以改善肠道微生物群落的丰富性和多样性。
图2 异构化乳糖干预3周后小鼠粪便微生物群α-多样性。在OTU定义> 97％为同一性时测量了微生物的丰富度值（ACE和Chao1）和多样性值（Simpson和Shannon）。CG1对照组，第0周；CG2对照组，第3周，n = 10；EG1实验组，第0周；EG2实验组，第3周，n = 6。* p <0.05
2 异构化乳糖增加一些菌群的门、科和属水平
在门水平上（图3a），异构化乳糖干预组（EG2组）拟杆菌门丰度显著降低，而厚壁菌门丰度增加。
在科水平上，异构化乳糖干预后，与EG1组相比，乳杆菌科、双歧杆菌科、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)和理研菌科(Rikenellaceae)的平均数量增加（图3b-c），尤其是双歧杆菌科，增加了10倍以上（从0.3%增加到3.7%）。在实验期间，EG2组中的脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）减少（图3e）。
在属水平上，与EG1相比，异构化乳糖干预糖增加了EG2中粘蛋白降解菌阿克曼氏菌(Akkermansia)和螺杆菌(Helicobacter)的水平（图3d）。
图3 异构化乳糖干预前后小鼠粪便微生物群。（a）粪便样品中细菌门的平均相对丰度。（b）乳杆菌科和双歧杆菌科的平均相对丰度。（c）产氢细菌的平均相对丰度。（d）粘蛋白降解细菌的平均相对丰度。（e）异脱硫弧菌科的平均相对丰度。EG1实验组，第0周；EG2实验组，第3周，n=6。*p<0.05
综上，研究结果表明，异构化乳糖可以通过选择性地刺激产氢细菌普雷沃氏菌科和理研菌科、益生菌双歧杆菌科和乳杆菌科、粘蛋白降解菌阿克曼氏菌和螺杆菌的生长，降低脱硫弧菌科和有害代谢产物的丰度以及增加菌群多样性来改善宿主健康。
参考文献：
[1] Biagi, et al. (2010) Through ageing,and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PLoS ONE 5:e10667.[2] Biasucci, et al. (2008) Cesarean delivery may affect theearlybiodiversity of intestinal bacteria. J. Nutr. 138, 1796S–1800S.[3] Penders, et al. (2006). Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 118, 511–521.[4] Makivuokko, et al. (2010) The effect of age and non-steroidal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br. J. Nutr. 103, 227–234.[5] Chae, et al (2015). Lactulose increases bacterial diversity and modulates the swine faecal microbiome as revealed by 454- pyrosequencing. Animal Feed Science and Technology, 209, 157–166.[6] Zhai, et al (2018). Effect of lactulose intervention on gut microbiota and short chain fatty acid composition of C57BL/6J mice. Microbiologyopen, 2018: e00612.
